Nature：新型模型揭示机体的结直肠肿瘤或起源于多个细胞

揭示机体癌前病变的起源和进化对于有效预防恶性转化至关重要，但目前研究人员所获取的知识相对有限。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution”的研究报告中，来自中国科学院深圳先进技术研究院等机构的科学家们通过研究开发了一种能展示肿瘤从多克隆向单克隆转变的早期进化新模型，并阐明了肿瘤多克隆起源背后的细胞间通讯和相互作用机制。

结直肠癌（CRC，colorectal cancer）是全球第三大常见的癌症类型，也是全球第二大癌症相关死亡的主要原因，深入理解癌前病变的起源和进化过程对于预防其进展为恶性肿瘤至关重要。根据经典的克隆进化理论，肿瘤往往起源于一个经过连续克隆扩增的单细胞，然而，本文研究结果表明，肿瘤起源于多个细胞，并能支持多克隆起源模型。

分选免疫（CD45 ⁺）和上皮（EpCAM ⁺）细胞的条形码突变负担

这项研究中，研究人员利用碱基编辑启动的DNA条形码系统，精心绘制出了肠道肿瘤小鼠模型的单细胞系统发育图谱，这些小鼠模型是通过炎症或Apc突变所诱发，通过分析来自正常、炎性和肿瘤肠道组织中260,922个单细胞，研究人员发现了一种惊人的模式，即在单个病变中能观察到许多独立的谱系正在发生平行克隆扩增，这种多克隆起源表明，结直肠癌病变或许起源于多个不同的细胞谱系，其能在癌症发生的最早期阶段协同发挥作用。

对人类样本进行基因组分析后，研究人员进一步证实了这一发现，在一项散发性结肠息肉的研究中，他们通过大量的全外显子组测序后发现，29%的样本（102份样本中有30份样本）表现出了多克隆起源，研究结果表明，从多克隆阶段到单克隆阶段的进化过渡，单克隆病变或能代表肿瘤发生的最高级阶段。相关研究揭示了肠道癌前病变的起源和进化机制，为后期开发出预防导致结直肠癌的恶性转变的改进型策略铺平了一定的道路。

综上，本文研究结果表明，结直肠癌前病变通常是由多种不同的谱系所建立，同时研究人员还强调了其在癌症形成最早期阶段的合作相互作用，这些研究发现或能为结直肠癌的早期干预提供新的机会。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lu, Z., Mo, S., Xie, D. et al. Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08133-1.